St. Jude 的 AdaptiveFlow 以千分之一成本篩選 690 億分子：AI 藥物發現的雲端重寫

新藥開發從一場殘酷的數字遊戲開始：化學家估計類藥分子空間多達約 10^60 個，而地球上沒有任何實驗室能合成並測試其中一小部分。虛擬篩選（virtual screening）是這個領域的反擊方式——在電腦上把候選分子「對接」（docking）到目標蛋白的結合口袋中，再依預測親和力排序。但即使在矽世界裡，數學依然無情。若要窮舉篩選 Enamine 的 REAL Space——全球最大、含 690 億個可合成分子的商業資料庫——所需成本遠超過大多數學術實驗室、甚至多數企業願意為單一靶點投入的水準。

2026 年 9 月 1 日，St. Jude 兒童研究醫院（St. Jude Children’s Research Hospital）發表了 AdaptiveFlow，一個自稱能「重新定義藥物發現大規模雲端運算」的開源平台。它的數字具體而驚人：在 AWS 上近乎線性擴展至 560 萬顆 CPU、支援超過 1,500 種對接協定組合，並將超大規模虛擬篩選（ULVS）的運算成本最高降低 1,000 倍——而且不是靠蠻力，是靠讓搜尋變得「有適應性」。

蠻力的問題

虛擬篩選的規模一向與預算成正比。上一代平台（包括同一團隊的 VirtualFlow 2.0）已證明十億級篩選在雲端技術上可行，問題在經濟學：成本大致隨資料庫大小線性成長，從 10 億分子增加到 690 億，預算就得乘上 69 倍，但命中分子的多樣性只有邊際提升。結果是 ULVS 長期侷限於資金充沛的大型合作計畫，化學空間的廣大中段依然無人探索。

AdaptiveFlow 的答案是論文中稱為 Adaptive Target-Guided Virtual Screening（ATG-VS）的方法。平台不再對 690 億分子逐一對接，而是先把化學空間組織成一個多維分子性質網格，再從每個「切片」（tranche）中篩選少量代表性分子——整個 REAL Space 約需 1,200 萬個代表分子，初始工作量直接縮減約 5,750 倍。接著主動學習（active learning）迴圈以預篩結果為標籤：被歸類為高信心結合的分子才進入完整對接，而不被看好的化學空間區域會在耗費任何昂貴運算之前就被降級。平台採用門檻式分類，以上四分位數（第 75 百分位）的對接分數作為決策邊界，把資源集中在證據顯示命中分子最可能出現的地方。

論文的頭條結果是：ATG-VS 應用於完整 690 億分子的 REAL Space 時，相較窮舉搜尋最多可降低 1,000 倍篩選成本，同時「維持對頂級命中分子的強力富集」。

三大模組、560 萬顆 CPU，還有 GPU

AdaptiveFlow 由三個核心元件構成。AdaptiveFlow Ligand Preparation（AFLP）模組負責海量資料庫的預處理——把 690 億筆目錄資料轉換成可直接對接的 3D 格式，這是最不耀眼卻最具決定性的工作；團隊已完成的免費版 REAL Space 現已透過 AWS Registry of Open Data 公開。AdaptiveFlow for Virtual Screening（AFVS）引擎是執行層，支援超過 1,500 種對接協定組合，混合古典物理對接與深度學習對接。AdaptiveFlow Unity（AFU）則把各元件整合成可在 CPU 叢集與 GPU 架構上執行的統一模組化工作流。

最後一點比表面看來更重要。既有平台大多僅支援 CPU，而整個領域的運算重心正轉向 GPU。AdaptiveFlow 整合了深度學習對接與 GPU 加速，進一步帶來 10 到 100 倍的吞吐量提升，並在 AWS 雲端多達 560 萬個 vCPU 上展示了近乎線性的擴展性——作者稱這為雲端藥物發現平行化的新基準。

它找到了真實分子，還用晶體結構證明

基準測試本身無法驗證篩選平台，濕實驗室結果才行。團隊將 AdaptiveFlow 用於兩個與疾病相關的靶點：鐵死亡抑制蛋白 1（FSP1）——一個保護細胞免於鐵依賴性死亡的新興抗癌靶點，以及聚 ADP 核糖聚合酶 1（PARP-1）——現有一整類腫瘤藥物的靶點。篩選結果為兩者都找到了奈莫耳（nanomolar）級的抑制劑。

更關鍵的是，這些命中分子沒有停留在電腦預測。研究人員利用新解出的 FSP1 與 NAD+、FAD、輔酶 Q1 形成複合物的晶體結構，實驗驗證了所發現的抑制劑，並解析出 FSP1 與這些小分子結合的共晶結構——揭示了先前未知的結合機制。在「命中分子撐不過實驗驗證」幾乎是行業默認笑話的領域裡，對計算發現的化合物做出結構性驗證，是一個平台能提出的最強證據。

為什麼開源是真正的重點

這項研究的幕後陣容橫跨多個機構：工作由 St. Jude 結構生物學系的 Christoph Gorgulla 領銜——他最初是在哈佛醫學院 Haribabu Arthanari 團隊開發 VirtualFlow——並與 Stanford、Dana-Farber、Amazon Web Services、Enamine 及柏林工業大學的合作者共同完成。平台以開源形式發布，備妥的 690 億分子資料庫也在 AWS 上免費開放。

這個選擇才是本次發布的真正意義。1,000 倍的成本降低，不只是幫原本就負擔得起 ULVS 的團隊省錢；它把這項技術推過了一個門檻——學術實驗室、兒科研究醫院或新創公司，如今可以用一筆研究經費務實地執行這種規模的篩選。病患人數少的疾病——正是 St. Jude 主場小兒腫瘤學的核心限制——恰恰是商業藥物開發最薄弱、而更便宜的早期發現能發揮最大槓桿的地方。

當然，誠實的限制依然存在。虛擬篩選產出的是候選分子而非藥物：命中分子還需要藥物化學修飾、ADME 最佳化與多年臨床驗證。主動學習也可能繼承預篩標籤的偏誤，而 1,000 倍這個數字是與 REAL Space 資料庫及特定測試靶點綁定的上限值。但作為「超大規模虛擬篩選的經濟學可以用機器學習而非預算來改寫」的證明，AdaptiveFlow 是今年最具份量的基礎設施論文之一——而且從今天起，任何人都可以下載來試。