人類細胞打造的小鼠大腦皮質：斯坦福「異皮質小鼠」重新定義腦科學研究

2026 年 9 月 16 日，斯坦福醫學院團隊在《Nature》發表了一項讀來宛如科幻小說、實則以移液器一步步完成的研究：一批小鼠的大腦皮質——負責認知、語言、注意力與決策的大腦外層「外皮」——絕大多數由活的人類神經元構成。研究人員稱之為「異皮質小鼠」（xenocortical mice）。手術三個月後，這些小鼠腦中皮質組織超過 90% 是人類的。

這項研究由斯坦福腦器官生成計畫主任 Sergiu Pasca 主持，是類器官移植技術迄今最戲劇性的展示，也為思覺失調症、癲癇、重度自閉症與腦性麻痺等頑疾打開了一個可實際操作的研究平台。

核心難題：人腦難以研究

這項工作背後的殘酷現實是：活體人腦組織幾乎無從取得。每 20 名美國成年人就有 1 人患有嚴重精神疾病；超過 1% 的人有思覺失調症，一般認為其主要源於出生前即存在的腦迴路異常；約 1% 的人終身為癲癇所困。每 218 名美國兒童中就有 1 人符合重度自閉症（profound autism）的診斷標準——這是一種需要全天候照護的狀態，測得智商低於 50，並伴有睡眠障礙、癲癇與自傷的高風險。

動物模型一路走來貢獻卓著，但正如 Pasca 所言：「某些生物特徵似乎是人類獨有的。」過去十年，科學家利用皮質類器官（cortical organoids）——由重程式化的皮膚細胞培養、能自組織的人類腦組織三維聚落——走了部分的路。2022 年，Pasca 團隊將此類類器官植入新生大鼠，並利用該模型鎖定了提摩西症候群（Timothy syndrome）的分子缺陷，還找到一個候選藥物，目前正準備進入第一期/第二期安全試驗。

但存在一個結構性限制：人類移植物與發育中的大鼠皮質「爭奪地盤」，而且宿主神經元成熟得比人類神經元快得多。

關鍵躍進：先把皮質清空

這項新研究的核心創新在於徹底翻轉策略：與其把人類組織硬塞進完整的齧齒類大腦，不如先培育出一種自身皮質幾乎不會形成的小鼠品系。

基因工程步驟極為繁複：在免疫缺陷（SCID）背景、表現 pallial 標記 Emx1 的細胞中，研究人員刪除了姐妹染色體凝聚基因 Esco2。正常情況下會發育出新皮質等結構的「起始細胞」從而無法形成。結果是「無皮質小鼠」（apallial mice）：儘管缺少大部分皮質與海馬迴，仍能健康存活至成年，皮質 content 僅為正常小鼠的 2%。

清出來的空間改變了一切。新生無皮質小鼠腦中擴大、充滿液體的腔室，成為人類皮質類器官的溫床——每個類器官約含 10 萬個細胞，來自同意將細胞移植入動物的健康捐贈者，通常每隻接受超過一個移植物，在出生後第二天以手術植入。

人類組織存活、茁壯、生長。三個月後，移植物已擴展至皮質體積的 90% 以上。人類與小鼠神經元正在整合成共享迴路。人類細胞投射至 upper colliculus（上丘），並稀疏地延伸到脊髓，展現有組織的鈣訊號與電生理活性。小鼠的運動能力大體完好，僅有步態與自發行為上的細微差異。移植後三至六個月，異皮質小鼠在行為測試上的表現整體與同齡正常小鼠相近。

沒人能養出來的細胞

接著出現了沒有人預期到的發現：在人類組織中，研究人員找到了可偵測數量的馮·艾柯諾莫神經元（von Economo neurons, VENs）——一種大型、雪茄狀的神經細胞，在人類位於額葉島蓋皮質與前扣帶迴皮質，這兩個與社交覺察及決策相關的腦區。

過去，VENs 只在死後腦組織中被觀察到，從未在培養皿中生成，也從未在先前較擁擠的移植實驗中出現。它們極為罕見——約每 9 萬個皮質神經元才有 1 個——且已知存在於其他大腦、高社交性物種：類人猿、大象、海豚與鯨魚。

它們的現身之所以重要，是因為這種細胞在額顳葉失智症（frontotemporal dementia）中特別脆弱——這是一種可能在中年發病的神經退化性疾病。在某些亞型中，VENs 明顯減少，早期症狀——社交行為、人格、語言的改變——往往在顯著記憶問題出現之前就已浮現。「現在我們可以從健康人身上生成這些罕見細胞，在活的、有行為的動物體內研究它們的功能，」Pasca 說。「或者從額顳葉失智症患者衍生細胞，移植進這些小鼠，檢測行為障礙對應的細胞或迴路層級變化，然後篩選候選療法。」

會表現病徵的疾病模型

研究還包含一個具有直接臨床意義的概念驗證：將異皮質小鼠暴露於五小時的低氧環境，其人類皮質組織受到大幅損傷，小鼠隨後出現步態不穩、難以維持平衡的現象——與腦性麻痺兒童的表現相似。相較之下，正常小鼠與無皮質小鼠幾乎不受影響。

這種差異化的脆弱性正是重點所在。孕期或分娩前後的缺氧是腦性麻痺的已知成因，影響千分之三的美國人，也是癲癇與自閉症的風險因子。人類神經元對缺氧的特殊易感性，首次可以在一個活的、有行為的系統中被觀察——並最終以候選藥物加以攻擊。

倫理帳本

如此聳動的成果並非未經審視就貿然推進。Pasca 團隊多年來持續徵詢倫理學家、靈長類與人類皮質生物學專家、病患權益倡議者、哲學家與法學者的意見。2025 年 11 月，Pasca 在加州 Asilomar——1975 年著名的重組 DNA 會議舉行地——組織了一場會議，辯論人類幹細胞模型及其移植的倫理意涵。

他對道德算計的表述相當尖銳：「一個最主要的論點質疑的是『不』進行這項研究的倫理——面對數億罹患今日無藥可醫之神經疾病、但明日可能因這個模型而獲得療法的人們的苦難。」

評論者已開始畫出界線。神經科學家 Anil Seth 稱此工作為合成生物學的里程碑，同時提出尚未解決的意識問題；哲學家 Jonathan Birch 則 separately 提出憂慮：這類研究創造的是「福利需求未知」的宿主，而非減少動物實驗。

為什麼重要

異皮質小鼠不是一隻擁有人類心智的老鼠，研究人員也謹慎地不做此宣稱。它更有用的地方在於：它是一個嵌合平台，讓獨屬人類的神經生物學——皮質細胞多樣性、長程投射、VENs、缺氧脆弱性——在一個完整、可觀察、可量測、可實驗操弄的神經系統內發育。

斯坦福技術授權辦公室握有皮質類器官生成的專利（Pasca 為列名發明人），以及移植方法的臨時專利申請。研究經費來自 Wu Tsai 神經科學研究所、Kwan 基金、Senkut 基金與腦與行為研究基金會。

對於從外側觀望的 AI 世界，這項研究也是一個提醒：「理解智能」從來不只是運算問題。關於人類神經發育最完整的地圖，此刻仍不是畫在矽晶片上，而是在小鼠腦中——用我們自己的細胞，一個一個重建出來。